EPIX: بيانات إضافية قبل السريرية تُظهر EPI-7386 تمنع النسخ المعتمد على AR …
بقلم ديفيد باوتز ، دكتوراه
اقرأ تقرير أبحاث EPIX الكامل
تحديث الأعمال
تم تقديم بيانات إضافية قبل السريرية في AACR 2021
في 10 أبريل 2021 ، أعلنت شركة ESSA Pharma ، Inc. (NASDAQ: EPIX) عن تقديم بيانات مشجعة قبل السريرية في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان (AACR) لعام 2021. يمكن العثور على نسخة من العرض هنا. تعتمد البيانات التي قدمتها ESSA على الأبحاث السابقة السريرية التي قدمتها الشركة والتي توضح أن EPI-7386 ، مثبط الجزيء الصغير الرئيسي للشركة في مجال N-terminal ، يرتبط بمستقبلات الأندروجين كاملة الطول (AR) ، مما يمنع نسخ AR – الجينات مدفوعة ، وتتفاعل مع AR-V7 البديل AR لصق (الذي يفتقر إلى مجال ربط ligand وبالتالي يؤدي إلى مقاومة العلاجات الحالية المضادة لل AR).
تُظهر الرسوم البيانية التالية نتائج فحوصات التعبير الجيني للمراسل ومقايسة قابلية الخلية للبقاء في خلايا CWR-R1 التي تعبر إما عن AR كامل الطول (CWR-R1-AD1) أو متغير لصق ARv567es (CWR-R1-D567) ، حيث يتم حذف exons 5 و 6 و 7 من جين AR. Arv567es هو واحد من نوعين مختلفين من اللصق موجودان بشكل متكرر في عينات سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء البشري (mCRPC) وينذر عادةً بتطور الورم السريع (Hörnberg وآخرون. ، 2011). يوضح الرسم البياني الموجود على اليسار أن زيادة تركيزات كل من EPI-7386 و enzalutamide تؤدي إلى انخفاض التعبير الجيني الذي يحركه AR. يوضح الرسم البياني الأوسط أن EPI-7386 قادر على تثبيط التعبير الجيني الذي يحركه AR في الخلايا التي تعبر عن متغير لصق ARv567es بينما لا يفعل إنزالوتاميد. يوضح الرسم البياني الموجود على اليمين أن EPI-7386 يقلل من قابلية بقاء الخلية في خط الخلية CWR-R1-D567 في وجود وغياب R1881 ، وهو أندروجين صناعي.
أظهر تحليل تسلسل الكروماتين المناعي (ChIP-seq) أن EPI-7386 يثبط ارتباط AR بالحمض النووي الجيني. ChIP-seq هي طريقة لتحليل تفاعلات البروتين مع الحمض النووي ويمكنها تحديد مواقع الربط العالمية لبروتين مثل AR. يبدأ ChIP-seq بمجمعات بروتين الحمض النووي التي يتم ربطها معًا ، ويتم استخدام الأجسام المضادة الخاصة بالبروتين المعني لترسيب مجمعات بروتين الحمض النووي ، ثم يتم استخراج الحمض النووي وتسلسله. يوضح الرسم البياني التالي عدد أحداث الربط المكتشفة لـ AR لكل 1000 خلية LNCaP للجينات المختلفة بعد ست و 24 ساعة من العلاج. يشير العدد الكبير من أحداث الارتباط في وجود R1881 إلى قدرة AR على إحداث التعبير الجيني ، بينما يُظهر انخفاض عدد أحداث الارتباط في وجود R1881 + EPI-7386 أن الدواء قادر على تثبيط ارتباط AR إلى DNA وبالتالي تقليل التعبير عن الجينات التي تحركها AR.
عند فحص نشاط النسخ ، يثبط EPI-7386 التعبير الجيني الذي يحركه AR بطريقة مماثلة لإنزالوتاميد ، ولكن العلاج المركب مع كلا العقارين يؤدي إلى تثبيط أوسع وأعمق. تُظهر خريطة الحرارة التالية أفضل 50 جينة تستجيب لـ R1881 في خلايا LNCaP التي يتم تنظيمها (حمراء) أو منخفضة التنظيم (زرقاء) أكثر من ثلاثة أضعاف بواسطة عامل واحد ومعالجة مركبة. يقلل العلاج بـ EPI-7386 أو إنزالوتاميد من التعبير عن عدد من الجينات المستجيبة لـ R1881 (يُشار إليها باللون الأحمر الفاتح / الأبيض / الأزرق مقارنة باللون الأحمر الداكن في العمود R1881 فقط) بينما يقلل العلاج المركب من التعبير عن تلك الجينات. الجينات المستجيبة لـ R1881 لذا فإن تعبيرها يشبه الجينات التي تم قمعها R1881.
شوهدت نتائج مماثلة في نموذج VCaP ، والذي كان مدفوعًا في البداية بالواقع المعزز بالطول الكامل ولكن يتبعه النمو المدفوع بـ AR-V7. تُظهر خريطة الحرارة التالية مرة أخرى انخفاض التعبير الجيني للجينات التي تنشط R1881 بعد العلاج باستخدام EPI-7386 أو العديد من عقاقير اللوتاميد (إنزالوتاميد ، إنز ؛ دارالوتاميد ، DAR ؛ أبالوتاميد ، APA). ومع ذلك ، يُلاحظ التغيير الأكبر في التعبير الجيني مع العلاج المركب لـ EPI-7386 و ‘lutamide ، وهو أمر مشجع للغاية نظرًا لأن نمو خلايا VCaP مدفوع جزئيًا بـ AR-V7 ، والذي يمنح مقاومة للعلاج بـ’ lutamide monotherapy.
للتلخيص ، تُظهر البيانات التي قدمتها ESSA في اجتماع 2021 AACR أن EPI-7386 يمنع التعبير الجيني الذي يحركه AR لكل من متغيرات لصق AR و AR كاملة الطول (AR-V7 و ARv567es). بالإضافة إلى ذلك ، ينتج عن العلاج المركب مع EPI-7386 و lutamide تثبيط أوسع وأعمق لمسار AR من العلاج الأحادي بأي من المركبين.
قدمت ESSA سابقًا بيانات المرحلة الأولى من دراسة أحادية العلاج لـ EPI-7386 في المرضى الذين يعانون من mCRPC (انظر هنا لتحليلنا لتلك البيانات) ، وتجري التجربة حاليًا جرعات 800 مجم. بالإضافة إلى ذلك ، دخلت الشركة مؤخرًا في شراكات التجارب السريرية مع Janssen و Astellas لفحص العلاج المركب لـ EPI-7386 مع أبالوتاميد أو أسيتات أبيراتيرون + بريدنيزون وإنزالوتاميد ، على التوالي. تزيد بيانات العلاج المركب الموضحة أعلاه من ثقتنا بأن العلاج المركب سيؤدي إلى نتائج سريرية إيجابية ونحن ننتظر بفارغ الصبر النتائج الأولية من تلك التجارب.
استنتاج
تضيف البيانات قبل السريرية المقدمة في AACR 2021 إلى مجموعة متزايدة من الأدلة التي تشير إلى أن علاج مرضى mCRPC باستخدام EPI-7386 من المرجح أن يؤدي إلى فائدة سريرية ونتطلع إلى بيانات إضافية من المرحلة الأولى من التجربة السريرية المستمرة لـ EPI-7386 وتجارب العلاج المركب المخطط لها لاحقًا في عام 2021. مع عدم وجود تغييرات على نموذجنا ، يبلغ تقييمنا حاليًا 40 دولارًا أمريكيًا للسهم ويظل ESSA أحد أفضل اختياراتنا من بين عالم تغطية التكنولوجيا الحيوية صغير الحجم لدينا.
الاشتراك في ZACKS SMALL CAP RESEARCH لتلقي مقالاتنا وتقاريرنا عبر البريد الإلكتروني مباشرة إليك كل صباح. يرجى زيارة موقعنا موقع الكتروني للحصول على معلومات إضافية حول Zacks SCR.
الإفصاح: تلقت Zacks SCR تعويضًا من المُصدر مباشرةً ، من مدير الاستثمار ، أو من شركة استشارية لعلاقات المستثمرين ، تعمل بواسطة المُصدر ، لتوفير تغطية بحثية لمدة لا تقل عن عام واحد. تعد المقالات البحثية ، كما هو موضح هنا ، جزءًا من الخدمة التي يقدمها Zacks وتتلقى Zacks مدفوعات ربع سنوية يبلغ مجموعها الأقصى 40 ألف دولار سنويًا مقابل هذه الخدمات. إخلاء المسؤولية الكامل هنا.
